Dört yaşındayken Clemens ailesi başka bir küçük köye, Mississippi ırmağı kıyısındaki Hannibal'e yerleşti. Esnaflık ve avukatlık yaparken politikaya atılan babası on bir yaşındayken ölünce Samuel okuldan ayrılıp bir matbaada çırak olarak çalışmak zorunda kaldı.
Ardından ağabeyinin çıkardığı Hannibal Journal adlı yerel gazetede dizgiciliğe başladı. Aynı gazeteye ve Boston'da çıkan mizah dergisi The Carpet-Bag'e mizah yazıları yazdı.
Dizgicilikten sıkılınca dört yıl boyunca Mississippi nehrinde çalışan buharlı gemilerden birinde kaptanlık yaptı. Kuzey-Güney savaşı nedeniyle ayrılmak zorunda kaldığı bu meslek en sevdiği iş oldu.
Abisiyle batıya gitti; gazete muhabiri olarak çalışmaya başladı. Mark Twain adını ilk kez 1863'te mizahi bir gezi yazısında kullandı. "Mark Twain" (İngilizcede "ikiyi işaretle") geminin dibe oturmaması için gerekli su derinliğini ölçen bir gemici terimiydi.
1867'de ilk kitabı The Celebrated Jumping Frog of Calaveras County (Calaveras İlçesinin Ünlü Sıçrayan Kurbağası) yayımlandı. Güneybatıya özgü mizah anlayışını taşıyan bu öyküyle adını ülke çapında duyurdu. 1870'te kısa ve özlü bir biçimde yaptığı konuşmalarıyla ününü tazeledi.
Aynı yıl evlenerek Connecticut'ta Hartford'a yerleşti, üç kızı oldu. Çocuklar ve gençlere yönelik en iyi romanlardan biri sayılan Tom Sawyer'ın Maceraları'nın ardından başyapıtı Huckleberry Finn'in Maceraları'nı yazdı. 1880'lerde bir dizgi makinesine yatırım yaptı ama iflas etti.
Kitaplarının geliri ve birçok ülkede yaptığı konuşmalarla borçlarını ödeyebildi. 1906'da başladığı otobiyografisini bitiremeden öldü.
ESERLERİ:Tom Sawyer'ın Maceraları (1876); Huckleberry Finn'in Maceraları (1884); Adem ile Havva'nın Cennet Günlüğü (1905); Çalınan Taç (1881), Yurtdışında Bir Serseri (1880) , Mississippi'de Yaşam (1883).